治愈疟疾:奎宁是如何被发现的?
2020-03-06 14:11:36

昂贵的树皮

对于第一世界来说,疟疾如今只是在度假期间才需要考虑的问题。而在其他地区,每年都有将近7亿人患病,数百万人(多数是非洲儿童)死亡。疟疾没有疫苗,但药物可以有效抵御和治疗这种疾病。最早的药物是南美的金鸡纳树皮,其中含有一种叫作奎宁的化合物,能够杀伤疟原虫。

在英国,疟疾曾经被称为ague,来源于发热一词。它的发病原因并不明确,不过许多人将它与沼泽地及污浊的空气联系起来。直到霍勒斯·沃波尔(Horace Walpole)在1740年夏天离开罗马,急切地想从病魔处逃脱时,英国人才开始使用它今天的学名。沃波尔给家乡的一个朋友写信说道,这儿:“有种名叫疟疾的可怕东西,每年夏天都会来罗马杀人,而我从耶稣下葬以来还从未担心过死亡呢。”

正如沃波尔所见,罗马周边有许多沼泽和湿地,这被认为是引起疾病的源头。宗教并不能带来保护,至少从教会中的地位排序来看是如此:教皇和主教也对疟疾战战兢兢,和他们谦卑的弟兄一样容易死去。

在沃波尔写信之前150年左右,即17世纪初,西班牙人开始将一种南美树木的树皮带回欧洲。秘鲁的耶稣会神父发现当地人都在使用它,主要是用来治疗伤口。这奎那树能产生一种香脂,除了能治疗伤口,对发烧似乎也有效。它对治疗疟疾没有特别价值,但照样流行了起来。然而这种“秘鲁香脂树皮”十分昂贵,为了满足需求,商人们开始带回另一种树皮作为替代。刚开始,人们只是偶然用到它,并无太大兴趣。当时盛行敌视创新的氛围:1624年,教皇乌尔班八世(Urban VIII)颁布诏书,将所有吸食新近传入的烟草者逐出教会;1633年,他又命令伽利略公开放弃他关于宇宙的观点。

其他人对新观念的态度则要更开放些。1643年,一位比利时医生提及这种替代品——后来被称为árbol de calenturas,即发烧树——在欧洲被用于治疗疟疾发热。它也被称为奎宁,得名于它在引入时所取代的奎那树。西班牙红衣主教胡安·德·卢戈(Juan de Lugo)带动了罗马人对它的兴趣,他持有大量树皮,将它们高价卖给富人,却免费送给穷人。这种树皮磨成的粉末是欧洲第一种能真正治愈病人的药物。鸦片能够镇痛,但无法增加存活概率。有史以来,第一次能有药物比鸦片做得更好。它近乎奇迹,但人们对当时已有的所谓灵丹妙药深信不疑,大多数人都没有注意到它。

耶稣会粉末

当乌尔班八世在1644年去世时,因为害怕罗马的疟疾,许多红衣主教拒绝穿过城市四周热症流行的平原,来参加挑选继任者的秘密会议。在英诺森十世(Innocent X)当选那年,德·卢戈主教问新教皇的医生,他对这种树皮粉怎么看。尽管教皇御医并未看出这种粉末的特别之处,但还是给予了盛情赞扬。此后几年,胡安·德·卢戈的声誉与影响力与日俱增,他开始在自己的教堂和罗马学院(Collegio Romano)——耶稣会的最高学府——进一步推广这种树皮。有这样强有力的支持者,人们对其更加趋之若鹜。耶稣会会士在1646年、1649年、1650年的罗马大集会期间,对pulvis cardinalis(主教药粉)或pulvis Jesuiticus(耶稣会士药粉)的需求大增。德·卢戈受到英诺森十世的支持,向耶稣会士宣传它的功效,而被深深折服的弟兄们在交口称赞中返回了各自的教区。

到1651年,这种药粉已经被载入官方出版的药典之中,也就是进入了获得认可并准许使用的药物清单。《罗马药典》(Schedula Romana)中收录了数百种毫无用处或者有害的药物,现在终于有一种能够治愈疾病。次年,即1652年,奥地利的利奥波德大公(Archduke Leopold)因疟疾而发烧病倒。按照《罗马药典》的建议,利奥波德用这种新的树皮进行治疗,并很快痊愈了。然而一个月后,他再次发起烧来。利奥波德没有再服一剂这种效果拔群的药粉,反而“十分生气……命令他的医生写一本书来攻击这个药方,并警示其危险性”。其他医生也加入进来,他们的成见让他们没能认识到这种药物救命的疗效。1655年,黑死病袭击罗马,这种完全不同的疾病也会让患者发烧,但当他们接受耶稣会士药粉的治疗后,却丝毫没有好转。这种树皮也因此失宠了。

英国东南部的湿地和罗马平原上的一样危险致命。传播英国疟疾的是黑小按蚊(Anopheles atroparvus)。地区记录显示,它们的手下收获了大量亡魂。湿地地区在数百年间的死亡率一直高于出生率——要不是持续有移民迁入,恐怕整个社群都要滑进他们湿答答的坟墓中去。举国上下都需要一种治疗疟疾的有效方法,但耶稣会士药粉作为天主教的一项发明,很难在新教国家得到信任。

但有一个人对天主教、正统观念或创新都不存芥蒂,他就是坎奈姆·狄戈比(Kenelm Digby)。坎奈姆的一生由浪漫、劫掠、政治与科学交织。坎奈姆·狄戈比在17世纪40年代初逃离英国,整个英国内战期间均在外躲避,直到1655年才回国。他带回了这样的消息:“有一种树皮能确保治好所有间歇性的发烧。它产自秘鲁,西班牙人称这种树为基纳—基纳(kina-kina)。”(关于这种树皮到底来自哪种树,一直是笔糊涂账。当时的报告将秘鲁香脂树和产生奎宁的金鸡纳属树木混为一谈,更混乱的是,金鸡纳属中还有很多不同的种类,而有些所含的关键药物成分实在太少,不堪使用。)

3年后,即1658年,英国报纸开始登载使用金鸡纳树,即狄戈比所说的基纳—基纳进行治疗的广告。一份伦敦出版的周报刊登了一则公告:“被称为‘耶稣会士药粉’的神奇药物可以在……安特卫普商人詹姆斯·汤普森先生的住处或书商约翰·克鲁克先生那里获取,随附使用指南一份。”

尽管公众对这种药粉的兴趣高涨,甚至皇家医学院的校长对此也表示了支持,但没有人能真正搞清楚其成分。有一年,一位伦敦高级市政官服用了这种药粉,他死了。在一个什么事都要怪到天主教头上的国家里,这种从耶稣会传入的药粉便被怀疑是谋杀工具。当奥利弗·克伦威尔(Oliver Cromwell)在同年9月患上疟疾时,他拒绝触碰被天主教玷污的药粉,而求助于自己的医生,他们则用放血和药物加快了他走向坟墓的步伐。

罗伯特·塔尔博尔(Robert Talbor)在剑桥郡的沼泽地区长大。他在那里读了几年大学,但还没拿到学位就在1668年离开了学校,并选择在埃塞克斯定居下来。他说这一地区的沿海沼泽吸引了他,而这正是其他人唯恐避之不及的原因。“我在海岸附近扎根了,”塔尔博尔解释道,“就是在疟疾流行的地方。”

4年后,他对自己的研究有了充分信心,便发表了研究结果。和今天一样,发表文章在当时也是医生获得声望并吸引顾客的上好路径。塔尔博尔警告人们远离耶稣会士药粉,“因为我见过服药后产生的极其危险的反应”。他承认在懂行的人手里,“这种药粉并非一无是处”,但他有更好的药物,还没那么受到罗马的玷污。

鲁道夫·西格尔(Rudolph Siegel)是20世纪的一位医药史学家,专门研究盖伦及其学说。他买到一本勒克莱尔(Leclerc)1702年所写的《医学史》(Histoire de la médecine),部分揭示了塔尔博尔所做工作的早期历史。这本书的空白底页上潦草地写着“金鸡纳树是如何在全欧洲最终得到认可”的一手记录。西格尔和他的同事没法确定作者的名字,但能肯定他是位法国贵族。1672—1678年,法国与荷兰正处于交战状态,而1672年之后的两年间,英国也加入了法国一方的阵营。那时,这位不知名的法国贵族正在英国休养康复。“我在佛兰德斯得了伴有间歇性发烧的重病,那年整个军队几乎都染上了这种病。这时一位照看军营的妇人带了个穷人来见我,他治好了我的几个仆人。”这个人就是罗伯特·塔尔博尔,尽管他外表穷困潦倒,却以满满的自信让这位法国军官吞下了他所提供的药物,“一种泡在白葡萄酒里的药粉”。它很有效。

我可以开始每周参加查理二世国王的朝会,而他正要通过水路去往希尔内斯港,那里是全英国热症最肆虐的地方。我将这个情况告诉了我的小医生,他不但允许我前往那里,还允许我游泳自娱,如果我乐意的话,甚至可以纵欲一把。当我登上船时,就没法不把这个故事原原本本讲给全世界最好奇的国王、帝国最伟大的保护者。

奎宁分子模型

“这种药的效果只有国王才配消受”

据称查理二世对科学很感兴趣,也十分支持,这个说法很准确。他复辟后不过几个月,伦敦皇家自然知识促进学会(Society of London for the Improvement of Natural Knowledge)就于1660年11月28日创立。它也被称为皇家学会,并得到君王的支持,在1662年获得了由他颁发的许可证。学会与教条传承下来的知识的广泛影响进行斗争,并寻求探索世界的新方式。知识不再专属于具有显赫身份与崇高声望的人,而属于所有掌握了寻找方法的人,这就是弗朗西斯·培根的“实验”哲学。学会的座右铭是“Nullius in Verba”,也许可以粗略地译为“勿信人言”。无论一位老师多么资深、多么受人尊敬,都不能把他的话当成教条全盘接受。如果是必须遵守的结论,皇家学会的成员希望它们来自描述清晰、可重复的实验,而不是专家的一句话。就像塔尔博尔那样,皇家学会对奎宁很感兴趣,并对它进行了实验。尽管有培根的大力推动,学会的宏旨——真理须由严格的实验揭示——仍然显得比较前卫。

塔尔博尔对药方秘而不宣。他写道,药方中含有“四种植物组成的制剂”,两种来自海外,两种是国内所产。查理二世听说了这种药物的效力,便要求与塔尔博尔会面。据这位法国贵族说,查理二世还亲自组织了相关实验。他让御医去分析塔尔博尔的药方,看看是其中的哪些成分具有如此强大的药效。当他们证明无法做到这点时,国王“给了(塔尔博尔)一份300磅的津贴以及骑士爵位,并封他为自己的私人医生”,条件是让塔尔博尔向国王透露他所用的药材,而作为回报,国王要在塔尔博尔活着时保守秘密。结果这个秘方实际上就是耶稣会士树皮,只是换了个时新的包装。(其他几种“植物”分别是玫瑰叶、柠檬汁和混合了所有原料的葡萄酒。)查理二世用塔尔博尔的成功来嘲笑他的御医们。自从那位伦敦市政官死于耶稣会士树皮之后,他们就“明确禁止使用……金鸡纳树,将其视为无用且危险的药物”。随后在1679年,查理二世在温莎宫居住期间染上了疟疾,他笃信只有耶稣会士树皮才能救自己的命,便要求服用此药。圣意得到遵从之后,他很快痊愈了。“从这件事后,国王……有意给了洛厄医生(Dr.Lower)一个难堪,问他以前对(自己)那么有害的东西,现在怎么会有这样的奇效。”

洛厄医生尴尬地答道:“这种药的效果只有国王才配消受。”对于皇家御医来说,这已经是最接近于承认错误的说法了。

也有文献认为与塔尔博尔达成交易的是路易十四(Louis XIV),他用津贴和保守秘密换取在塔尔博尔死后为全人类的利益而公布药方的权利。确凿无误的是,1681年塔尔博尔一死,路易的御用医生便以法文出版了《英国药方或称塔尔博尔医治疟疾与发烧的神奇秘方》(The English Remedy or Talbor’s Wonderful Secret for Curing of Agues and Fevers)。不过,介绍塔尔博尔与查理二世认识的那位法国贵族却留下了他们这笔交易的一手记录。

无论这些略有冲突的细节真相如何,有两件事是确定的。一是耶稣会士树皮作为一种有效的疗法慢慢得到认可——不过它的流行程度始终没能超过或替代放血疗法,即便它是种独一无二的具有治愈能力的治疗方法。(甚至到19世纪中期,放血、呕吐和泻药加上“不限量的咖啡与威士忌……都还是治疗疟疾的方法,尤其受到美国拓荒者的偏爱”。)二是世界在沿着新的道路变化,好奇心与实证主义正在获得尊重。

金鸡纳树——耶稣会士树皮——并不能代表传统疗法的伟大智慧。南美洲原住民最初是如何使用它的,现在已难以了解,但肯定不是用于疟疾。在欧洲人到达并在无意中带来疟疾之前,南美洲根本没有这种疾病。

在疟疾传入之前,南美洲人所发现的似乎是某些树皮的退烧作用。从他们使用树皮来缓解症状与病痛的角度来看,这种用法当得上“药物”二字。然而发烧并不是一种疾病,它只是人体对感染的部分反应,是对疾病的一种抵御机制。即使是非常简单的生物,也对温度有着敏锐的感知。当我们受到感染时,身体会故意提高核心温度,这让我们感到不舒服、难受,甚至说胡话、神志不清,但也让入侵的感染性微生物举步维艰。当核心体温升高时,我们会很难受,但在我们体内繁衍的细菌会更加难受。

换句话说,给成人退烧可能会带来两种效果:它能让你觉得舒服些;但由于身体停止抵抗感染,这实际上会让你病得更重。消除发烧就像闭着眼睛投入战斗一样,可能会让人没那么痛苦,但却并不一定更加安全。

被奎宁治愈的疟疾

金鸡纳树在治疗疟疾时发挥的作用与此不同。南美洲人和欧洲人最初使用它是因为他们觉得这能退烧——这确实没错,但它同时也能直接杀死导致疟疾的疟原虫。热度消退一部分是因为药物的退烧作用,但同时也是由于引起发烧的微生物被杀死了。

1809年7月30日,英国人在低地国家登陆,即今天的荷兰。这支约4万人的部队是他们与拿破仑法国长期战争中组织起来的最大规模的部队。他们的目标是摧毁法国的一支主力舰队(其实已经转移到了其他地方),并支援奥地利人(其实已经被打败)。

这些英国人占领了一个遍布沼泽的小岛瓦尔赫伦(Walcheren)。他们在岛上停留了四个半月,其间有4000多人死亡,其中只有100多人是死在战斗中,其余都是死于发烧性疾病。疟疾是主要病因,可能还伴有斑疹伤寒。英国人在12月撤军,但直到一年多后,仍有12000名士兵还没痊愈。

部队显然很需要耶稣会士树皮,但要获取它却没那么容易。金鸡纳树生长在安第斯山脉人迹罕至的区域,海拔高达几千米,一侧有亚马孙河护卫,另一侧则是热带雨林。此外,这种树的颜色、树形、个头差异很大,还很容易互相杂交,以至于采伐者对它的认识总是前后不一。

人们既然无法自己制造奎宁,就只有继续努力获取这种树木。欧洲人原本就在尝试将金鸡纳树种子从南美引入自己境内栽培,而从1829年开始,他们又增加了盗走整棵树木的计划。纳撒尼尔·沃德(Nathaniel Ward)是英国伦敦的一位家庭医生,他起初想设计一个更好的孵化蝴蝶的装置,却在无意中发现了在密闭箱子里保存活体植物的方法。沃德箱令长途运输更加便利,使异国花卉的进口成为可能,也帮助将珍贵的茶树成功地从中国走私出境。但事实证明,引种金鸡纳树要更加困难。自从19世纪50年代末起,人们就在反复努力,理查德·斯普鲁斯(Richard Spruce)、克莱门茨·马卡姆(Clements Markham)、查尔斯·莱杰(Charles Ledger)等英国探险家组织了多次考察,寻找、运输与移种金鸡纳树的种子和幼苗。

成功只是来得比较慢。当19世纪结束时,金鸡纳树的跨国栽培已经开展得如火如荼,但早期的种植结果仍喜忧参半。最初的海外种植是在荷兰殖民地爪哇岛、英国殖民地印度以及当时的锡兰开展。直到20世纪,这些努力,再加上南美洲自然资源的过度开发,才导致奎宁大部分来自人工种植。

医学界认识到奎宁能有效治疗疟疾,主要还是凭借运气。其疗效如此显著,哪怕是偶然观察也足以注意到它。这表明,虽然医生的治疗比过去更有效,但他们并没能更好地理解持续提升治疗水平的方法。而这种方法正是缺失的一环。

本文摘录自《药物简史:鸦片、奎宁、阿司匹林与我们的抗病故事》,[英]德劳因·伯奇(Druin Burch)著,梁余音 译,中信出版集团·见识城邦,2019年5月。

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